AlphaFold团队散场背后，是蛋白质AI发展的停滞|每日观察

2026 年 7 月 29 日，Google DeepMind 解散了开发 AlphaFold 的原班团队。过去一年，AlphaFold 论文的大部分作者被调往 Gemini、酶设计、基因组学和核聚变等项目；部分人转入 Alphabet 旗下的 AI 制药公司 Isomorphic Labs，约四分之一的正式员工作者已经离职。一个月前，AlphaFold 2 的主要开发者、诺贝尔化学奖得主 John Jumper 也宣布离开工作了近 9 年的 DeepMind，加入 Anthropic。

(资料图片)

解散的是围绕单一任务建立的研究团队，AlphaFold 项目没有被关闭。DeepMind 的解释是，公司正在改变过去 9 年以“重大挑战”为中心的科研组织方式，转而开发基于 Gemini、能够辅助科学家乃至自动执行部分科研流程的通用系统。

但这次调整仍然为 AlphaFold 的一段历史划出了界线。2020 年，AlphaFold 2 在蛋白质结构预测上取得压倒性领先；2024 年，Jumper 与 DeepMind 联合创始人 Demis Hassabis 因此分享诺贝尔化学奖。此后发布的 AlphaFold 3 拓宽了模型能够处理的分子类型，却没有再次带来同等幅度的跃迁。

牛津大学生物化学讲师、AlphaFold 2 论文审稿人之一 Carlos Outeiral 在 8 月 5 日发表的一篇文章中提出，AlphaFold 系列发展放缓，主要原因并非团队规模、算力或一般意义上的数据不足，而是支撑其成功的核心方法正在接近边界。

（来源：Carlos Outeiral）

AlphaFold 2 吃掉了十年积累

在 AlphaFold 出现以前，计算机预测蛋白质结构大致有两条路。

一条是寻找结构已经明确的相似蛋白，以其为模板修修改改。这种方法可靠，却受到已知结构数量的限制。另一条试图从物理规律出发，在近乎无穷的构象空间中寻找能量最低的结构。由于能量函数粗糙、搜索空间过大，这条路长期进展缓慢。

2010 年代逐渐成熟的共进化分析提供了第三种办法。

蛋白质折叠后，某些相距很远的氨基酸会在三维空间中彼此接触。当其中一个发生突变，另一个往往也要出现补偿性变化，否则蛋白质可能失去稳定结构和功能。经过漫长进化，成对出现的突变会在大量蛋白质序列中留下统计痕迹。

研究者把同一家族的数百万条蛋白质序列排列起来，就能从这些痕迹中推测哪些氨基酸可能在空间中靠近。Outeiral 表示：

“共进化是一份礼物：进化花了 40 亿年，在每一种蛋白质上进行优化实验，并在序列记录中留下了一道微弱的统计影子。”

第一代 AlphaFold 已经把共进化分析与深度学习结合起来。AlphaFold 2 又通过 Evoformer 等模块，更充分地提取多序列比对中的关系，把零散的“接触”信息转化成蛋白质的三维坐标。

图丨共进化如何在序列记录中留下印记（来源：Substack）

2020 年的 CASP14 盲测中，AlphaFold 2 在最困难的一批蛋白质上取得了接近实验结果的准确度。一些多年无法解析的晶体结构，在模型预测结果的帮助下数小时内便得到解决。随后，DeepMind 与欧洲生物信息学研究所公开了超过 2 亿个预测结构，过去需要数月甚至数年才能获得的蛋白质结构，变成研究者可以随时调用的资源。

AlphaFold 2 的成功很容易让人产生一种印象：模型已经学会了决定蛋白质结构的物理规律。Outeiral 对此给出了更谨慎的描述：

“模型看起来学会了生物分子相互作用的物理规律，实际上，它学到的主要是蛋白质的家谱。”

共进化信息帮助 AlphaFold 2 快速缩小了可能的结构范围，却没有自动赋予模型一套完整的分子物理知识。当 AlphaFold 开始处理缺乏进化信息的新任务时，两者的差别就显现出来了。

模型会折蛋白，却未必懂分子

AlphaFold 2 主要回答“一个蛋白质是什么形状”。2024 年发布的 AlphaFold 3 开始处理更困难的问题，包括蛋白质如何与其他蛋白质、DNA、RNA 以及药物小分子结合。

AlphaFold 3 的架构发生了明显变化。Evoformer 被 Pairformer 取代，负责生成三维结构的模块开始采用扩散模型，系统能够识别的化学对象也大幅增加。不过，模型获取信息的主要方式没有根本改变，它仍然高度依赖蛋白质序列中的共进化信号。

对于单个蛋白质，共进化信号通常最强。处理长期共同演化的蛋白质复合物时，这些信号也能提供不少帮助。人工合成的药物小分子则完全不同：它们没有共同祖先，也不存在数百万个天然亲属可供比对，因此不会在进化记录中留下类似的线索。

小分子的化学空间又远比蛋白质的基本组成复杂。天然蛋白质主要由 20 种氨基酸构成，理论上的类药小分子数量却可达到 10^60 量级。增加一个甲基、改变一个手性中心或扭转一根化学键，都可能使化合物的结合能力相差数十倍乃至数百倍。

依靠蛋白质序列中的进化信息，模型或许能够找到一个看似合理的结合口袋，却未必能够解释药物为什么进入这个口袋、以什么姿态停留，以及这种结合是否足够稳定。

2025 年发表在《自然·通讯》的一项研究提供了直观证据。研究人员把蛋白质 CDK2 结合口袋中的关键氨基酸全部替换成甘氨酸，以移除原本固定 ATP 的侧链；随后，他们又将这些氨基酸替换成体积较大的苯丙氨酸，几乎堵住整个口袋。在这两种情况下，AlphaFold 3、RoseTTAFold All-Atom、Chai-1 和 Boltz-1 仍然倾向于把 ATP 放回原来的位置。

这项实验不能证明模型的所有预测都来自记忆，却说明较低的结构误差和较高的置信度，并不意味着模型理解了促成结合的物理原因。AlphaFold 官方培训资料也承认，AlphaFold 3 主要预测静态结构，无法充分描述生物分子在溶液中的动态行为，有时还会生成彼此重叠、发生空间冲突的原子。

Outeiral 把这种状态比作“一名拿着短语手册的游客”：他在很多时候能够拼出有用的句子，却也可能在最基本的语法上彻底出错。

三代模型之间，步子变小了

总体而言，AlphaFold 系列并没有停止进步。AlphaFold 3 已经能够统一处理多种生物分子，在抗体设计和部分蛋白质—配体预测任务中也明显优于上一代。它发布后，Chai、Boltz 和 OpenFold 等团队迅速复现出性能接近的模型，进一步扩展了蛋白质结构预测和设计工具的范围。

只是，AlphaFold 2 之后的进展更多体现为任务边界的扩张和困难样本上的改善，很少再次出现整个问题被突然解决的时刻。

Isomorphic Labs 在 2026 年公布了新的药物设计系统 IsoDDE。公司称，IsoDDE 在专门考察陌生蛋白质—配体组合的 Runs N’ Poses 基准上，将 AlphaFold 3 的准确率提高了一倍以上，同时增加了结合亲和力和潜在结合口袋预测能力。

（来源：Isomorphic Labs）

外界目前只能看到 IsoDDE 的部分结果。Isomorphic Labs 没有公开完整的模型架构、权重和训练数据，研究人员因而难以判断性能提升究竟来自算法修改、专有实验数据，还是后期加入的计算化学工具。

Outeiral 因此把 IsoDDE 称为“更接近 AlphaFold 3.5，而非一次真正的跨越”。这一评价仍有讨论空间，却准确指出了过去几年技术变化的尺度：AlphaFold 1 到 AlphaFold 2 的升级改写了蛋白质结构预测，AlphaFold 2 之后的模型则主要在扩展预测对象、修补错误和提高困难样本的准确度。

共进化带来的红利仍然存在，只是最容易提取的部分已经被模型充分利用。继续增加算力、参数和相似结构，无法自动补上进化记录中从未保存的信息。蛋白质如何运动、如何从一条肽链逐步折叠成最终结构，以及药物为何与它结合，都没有完整地写在序列家谱中。

下一步要回到物理和实验室

蛋白质 AI 接下来可能沿着两条相互补充的路线前进。

一条路线是把物理约束更深入地嵌入模型。生成模型可以提出若干看似合理的结构，再借助能量函数、分子动力学或化学规则，排除原子碰撞、错误手性和不稳定构象。Boltz-2 等模型已经开始在扩散过程中加入物理引导，不过现有的分子力场同样只是对真实世界的近似，还不能充当完全可靠的判断标准。

另一条路线是主动生产进化没有留下的数据，尤其是同时包含三维结构、结合亲和力以及失败样本的密集实验数据。

英国 Diamond Light Source 牵头的 OpenBind 项目，正在利用自动化化学和高通量 X 射线晶体学建立开放的蛋白质—药物数据集。2026 年 5 月公布的第一批数据，包含 699 种化合物产生的 925 个晶体结合事件，其中 601 种化合物还带有亲和力测量结果。

这类数据生产成本高、速度慢，却能告诉模型，一次微小的化学修改究竟改变了什么。越来越多 AI 制药公司也在建设类似的数据资产，只是这些企业通常不会公开最有价值的实验结果。

知识能否继续流动，也开始影响这一领域的进步速度。AlphaFold 2 发表时，DeepMind 给出了详细的补充材料和完整的推理代码，外部研究人员得以快速验证、修改和扩展模型。AlphaFold 3 最初没有发布代码与权重，后续开放版本也受到许可证限制；到了 IsoDDE 阶段，前沿模型和训练数据进一步进入商业公司的封闭系统。

因此，原 AlphaFold 团队的解散并不代表这项技术已经失败。更准确地说，DeepMind 认为，围绕蛋白质结构预测组织起来的阶段性任务已经完成，原团队成员可以转向通用科学 AI、蛋白质设计或更接近药物研发的项目。

组织完成了原来的任务，却不意味着后续问题可以沿用同一套答案。正如 Outeiral 在文章末尾所写：

“共进化已经给了我们几乎所有它能够给出的东西。”

AlphaFold 已经解决了它最初要解决的问题。如今，人们开始要求同一套模型解释分子的运动、能量和相互作用，而这些答案并没有被进化预先写进蛋白质的序列里。

参考资料：

1.https://couteiral.substack.com/p/coevolution-took-us-here-but-its

2.https://www.nature.com/articles/s41586-026-10328-7

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成

标签： 序列 蛋白质 氨基酸 化合物 alphafold